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新药研究的基本原理与方法

考研重点

1.新药从发现到上市的流程 【简答题】

2.药物-受体相互作用，影响药物疗效的立体因素（几何异构、光学异构、构象异构） 【简答题】

3.先导化合物的发现和优化方法、前药设计的目的和应用 【选择、简答】

4.定量构效关系（QSAR）、CADD、药效团模型方法 【名词解释、简答题】

5.新化学实体（NCE），结构特异性药物，结构非特异性药物、几何异构，构象等效性，先导化合物，合理药物设计，组合化学，生物电子等排体，前药，药物潜伏化，软药，定量构效，计算机辅助药物设计，药效团 【名词解释】

1.药物从发现到上市的流程

  1. 新化学实体（NCE）：指以前文献中没有报道过的 新化合物，是在新药研发的早期阶段研究发现的，经临床试验可能会转化为治疗某种疾病的药物分子
  2. 新药发现阶段 
    graph LR
  A[靶分子的确定和选择] -->|疾病对应的蛋白或者基因| B[靶分子的优化];
  B --> C[先导化合物的发现];
  C --> D[先导化合物的优化];

3.临床试验

  • 在健康志愿者上进行
  • 主要评价新药在人体的安全性、耐受性，人体中的药代动力学性质和药理学作用
  • 患者身上进行
  • 评价有效性
  • 确定最佳治疗方案（剂量、给药途径、给药次数）
  • 考察不良反应与危险性
  • 随机、双盲对照试验
  • 大规模、多中心临床试验、验证药物疗效、监测药物不良反应
  • 完成III期之后，可以提出新药注册申请，获批后可以上市
  • 上市后进行
  • 监测药物长期副作用

补充

IND: investigational new drug 研究性新药申请，药未上市，先申请允许做人体临床试验

NDA：new drug application 做完临床试验，申请正式批准上市出售

2.药物的化学结构与生物活性的关系

脂水分配系数

1.定义：药物在 正辛醇 和水中分配达到平衡时的浓度之比 \(\log P = \frac{C_{O}}{C_{w}}\)

2.意义:P值越大，药物的亲脂性越高，易于穿过血脑屏障的适宜的分配系数在2左右

酸碱性与生物活性

1.药物的解离度由解离常数\(pK_{a}\)和溶液介质的pH决定 $$ \begin{align*} &\text{CH}_3\text{COOH} + \text{H}_2\text{O} \rightleftharpoons \text{CH}_3\text{COO}^- + \text{H}_3\text{O}^+ \ &\qquad pK_a = \text{pH} - \lg \frac{[\text{CH}_3\text{COO}^-]}{[\text{CH}_3\text{COOH}]} \ \end{align*} $$

\[ \begin{align*} &\text{CH}_3\text{NH}_2 + \text{H}_2\text{O} \rightleftharpoons \text{CH}_3\text{NH}_3^+ + \text{OH}^- \\ &\qquad pK_a = \text{pH} - \lg \frac{[\text{CH}_3\text{NH}_2]}{[\text{CH}_3\text{NH}_3^+]} \end{align*} \]

2.药物以分子型通过生物膜（离子障），在膜内的水介质中解离成离子型再发挥作用

核心原理

生物膜（如细胞膜）主要由脂质双分子层构成，这决定了不同性质的分子通过它的难易程度：非离子型（分子型）药物：脂溶性好，不带电荷，可以自由穿透生物膜。离子型（解离型）药物：脂溶性差，带有电荷，难以穿透生物膜，会被“困”在膜的一侧。这种非离子型药物能自由通过，而离子型药物被限制在膜一侧的现象，就是离子障。

3.酸酸碱碱易吸收（酸性药物在酸性介质下分子型多容易吸收）

4.结构特异性药物：大多数药物通过与受体或酶的相互作用而发挥药理作用，药物结构上细微的改变将会影响药效；结构非特异性药物：结构上微小的改变不改变生物活性的药物，典型的结构非特异性药物只有在高浓度时才有活性

3.药物-靶标相互作用

1.分子识别：药物在体内到达作用部位，并与靶标产生特异性结合，原动力是分子识别

2.几何异构：由双键或环状的刚性或半刚性导致分子内旋受到限制而产生

3.光学异构

4.先导化合物发现

1.先导化合物：具有所期望的生物或药理活性，但会存在一些其他所不合适的性质，如高毒性、较差溶解度等问题，一般而言，先导化合物的发现是新药研究的起始点 【名词解释】

2.先导化合物发现的途径和方法 【简答题】

1.天然产物中得到---青蒿素
2.现有药物作为先导化合物---药物副作用（氯丙嗪由异丙嗪镇静副作用发展而来）、药物代谢研究（药物通过体内代谢过程可能被活化、可能失活甚至转化成有毒化合物）、现有突破性药物（me-too：化学结构与已有药物非常相似，但生物活性稍差别的药物，me-better结构改造大）
3.用活性内源性物质作为先导化合物（内源性的神经递质、受体或酶）
4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物
5.利用靶向虚拟筛选得到先导化合物
6.利用人工智能快速发现先导化合物

5.先导化合物的优化

生物电子等排替换

1.生物电子等排体 【名词解释】：一些原子或者基团因外围电子数目相同或者排列相似，而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或者化学性质的分子或基团

2.经典的生物电子等排体：外层价电子相同的原子或者基团（羟基和氟原子）；非经典：相似空间排列、电性或其他性质的分子或基团（羧基和磺酸基）

前药设计

1.在体外活性低 或几乎不具有活性，在体内经生物转化后才显示药物作用的化合物

1.载体前药：由活性药物与载体部分构成的在体外无活性或活性小，在体内经酶或非酶转化释放出活性药物而发挥作用的化合物（普洛加胺，制成前药可使其亲脂性增加，使其易于透过血脑屏障）
2.生物前体：通过对有活性的化合物进行结构修饰得到的新的化合物，该化合物是代谢酶的底物，经过酶的代谢产生的活性代谢物是预期的活性分子

2.药物潜伏化 【名词解释】：通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，该新化合物在体内酶的作用下释放出母体药物而发挥作用

3.目的：提高生物膜通透性，靶向性，延长药物作用时间，改善药物的水溶性和稳定性，克服不良气味或理化性质以适应制剂需要

软药设计

1.硬药 【名词解释】：含有某种药理活性的结构特征，在形式上不会经历药物的代谢或化学转化，设计目的是要避免产生有害的代谢物

2.软药 【名词解释】：设计出容易代谢失活的药物使药物在完成治疗作用后，按照预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并排出体外，软药的设计方法可以减少药物蓄积的副作用（阿曲库铵）

骨架跃迁策略药物设计

1.药物的化学结构通常由环结构、连接子和侧链三部分组成

2.目的：增强与药物靶标的项目作用，调节理化性质和改善药物代谢动力学特征，改变代谢稳定性，降低毒性和不良反应，形成新的知识产权

3.策略方法：杂环替换、开环和闭环、基于拓扑性状的骨架跃迁

类药五规则

1.化合物分子量小于500道尔顿 2.化合物氢键给体数目小于5 3.化合物氢键受体数目小于10 4.化合物脂水分配系数小于5 5.化合物可旋转键数量不超过10

定量构效关系

1.【名词解释】 药物分子的化学结构与其生物活性之间的关系进行定量分析，找出药物的化学结构与生物活性之间的量变规则，或得到构效关系的数学方程

2.hansch方法：认为生物活性的改变主要与结构改变后引起的疏水性、电子效应和空间效应的变化有关 三个常数为：疏水性参数、电性参数、立体参数

计算机辅助药物设计

1.直接药物设计：清楚作用受体的三维空间构型

2.间接药物设计：受体三维空间结构未知，对同一靶点具有活性的各种类型生物活性分子进行计算分析，得到三维构效关系模型，推测其受体空间构型，也称基于受体结构的药物设计

药效团（名词解释）：药物分子中不同基团对活性影响不同，有些基团的改变对分子活性影响小，有些起着至关重要的药效特征元素及其空间排列形式即为药效团

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