第三章 苯丙素类 · 复习总览
南方医科大学药学院 · 天然药物化学教学团队
苯丙素类（Phenylpropanoids）：一类含有一个或几个C6-C3单位的天然成分。本章涵盖苯丙酸类、香豆素类、木脂素类三大组成部分。
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第一节 苯丙酸类
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第二节 香豆素类
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第三节 木脂素类
★重点难点框架
🟢 核心考点（必考）
- 苯丙素类的定义：含一个或几个C6-C3单位的天然成分（苯丙酸、香豆素、木脂素）
- 香豆素的结构类型：苯骈α-吡喃酮母核及其四大类型（简单、呋喃、吡喃、其他）
- 香豆素的呈色反应：异羟肟酸铁反应、Gibb反应、Emerson反应及其原理
- 香豆素的碱水解反应（内酯性质）及顺/反邻羟桂皮酸的转变
- 木脂素的定义与分类：β-β'(8-8')连接为木脂素，非β碳相连为新木脂素
🟡 重要内容
- 苯丙酸类代表化合物的结构与生物活性（茴香脑、桂皮醛、绿原酸、丹参多酚酸盐等）
- 香豆素的波谱学特性：UV、IR、¹H-NMR、¹³C-NMR、MS各自的特征规律
- 木脂素的十余种结构类型代表化合物（二苄基丁烷类、四氢呋喃类、联苯环辛烯类等）
- 苯丙素的提取分离方法（溶剂提取法、各类分离材料）
⚪ 背景了解
- 木脂素的理化性质（旋光性、遇酸异构化）及生物活性（抗肿瘤、抗病毒、肝保护等八大活性）
i使用说明
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第一节 苯丙酸类
定义与组成 · 代表化合物与生物活性 · 波谱特征 · 提取分离
1苯丙素类的定义与组成
苯丙素类（Phenylpropanoids）定义：一类含有一个或几个C6-C3单位的天然成分。
苯丙酸类：游离的C6-C3单元，多为肉桂酸（桂皮酸）衍生物
香豆素类：C6-C3单元环合形成苯骈α-吡喃酮
木脂素类：两个（或多个）C6-C3单元通过β,β'(8,8')碳或其他位置连接而成的二聚体（少数三聚、四聚）
2苯丙酸类代表化合物及生物活性
| 化合物 | 结构特点 | 生物活性/来源 |
|---|---|---|
| 茴香脑 | 4-甲氧基苯丙烯（H3CO-C6H4-CH=CH-CH3） | 用于化疗或放疗所致的白细胞减少症；来源八角 |
| 桂皮醛 | 苯丙烯醛（C6H5-CH=CH-CHO） | 具有解热镇痛作用；来源肉桂 |
| 桂皮酸 | 4-羟基苯丙烯酸（HO-C6H4-CH=CH-COOH） | 增加白细胞、提高吞噬功能，抗癌、抗放射，是较好的免疫增强剂 |
| 芥子酸 | 3-甲氧基-4-羟基-5-甲氧基苯丙烯酸（含两个OCH3） | 过量可造成动物心脏的脂肪堆积 |
| 绿原酸 | 奎尼酸与咖啡酸缩合的酯 | 抗菌、利胆、升高白血球等作用 |
| 迷迭香酸 | 咖啡酸与二氢咖啡酸缩合的酯 | 具有抗菌抗炎作用 |
⚠️ 丹参多酚酸盐（注射用）：来源丹参，含丹酚酸B等多酚酸成分（多个邻二酚结构+羧酸镁盐），是临床用药实例。
3苯丙素的波谱特征
苯丙酸类常见波谱特征结构包括：
- 桂皮酸型（苯环-CH=CH-COOH，反式构型为常见）
- 4-甲氧基-3-羟基桂皮酸型（即阿魏酸/异阿魏酸类骨架，H3CO/HO取代）
- 4-羟基桂皮酸型（对羟基桂皮酸，即香豆酸）
- 3,4-二羟基苯丙酸型（带α-OH取代）（如二氢咖啡酸衍生结构）
这些结构是辨识苯丙酸类化合物核磁谱图中特征芳环取代模式（邻二取代、对位取代）及侧链双键（=CH-COOH，常显示典型的反式偶合常数）的基础。
4苯丙素的提取分离
提取：溶剂提取法
分离：常用分离材料包括
① 大孔树脂 ② 聚酰胺 ③ 硅胶
④ 葡聚糖凝胶 ⑤ 反相色谱
① 大孔树脂 ② 聚酰胺 ③ 硅胶
④ 葡聚糖凝胶 ⑤ 反相色谱
显色：广谱显色剂；FeCl3（用于检识酚羟基类成分）
第二节 香豆素类
结构类型 · 理化性质 · 提取分离 · 波谱学特性 · 生物活性
1一、香豆素的结构类型
香豆素母核：苯骈α-吡喃酮，环上常有取代基。编号：1(O)、2(C=O)、3、4、4a、5、6、7、8、8a。
香豆素结构类型可分为四大类：简单香豆素类、呋喃香豆素类（线型/角型）、吡喃香豆素类（线型/角型）、其他香豆素类。
1) 简单香豆素类
仅苯环上有取代基的香豆素。取代基包括：羟基、烷氧基、苯基、异戊烯基等。
代表化合物：七叶内酯（6,7-二羟基香豆素）、欧芹酚-7-甲醚（8位异戊烯基取代+7-OMe）、当归内酯（6位异戊烯基酰基取代+7-OMe）。
由于绝大多数香豆素在C7位都有含氧官能团存在，因此7-羟香豆素可认为是香豆素类成分的母体。
通过共振结构分析，C3、C6、C8位电负性较高，易于烷基化（其中C3位烷基化不属于此类，而属于第四类型，即α-吡喃酮环上有取代基）。代表化合物：七叶内酯（6,7-二羟基香豆素）、欧芹酚-7-甲醚（8位异戊烯基取代+7-OMe）、当归内酯（6位异戊烯基酰基取代+7-OMe）。
2) 呋喃香豆素类（furocoumarins，线型和角型）
香豆素核上的异戊烯基常与邻位酚羟基（7-羟基）环合成呋喃环，称为呋喃香豆素。
环合形成过程：伞形花内酯（7-羟基香豆素）的异戊烯基6位取代 → 环合 → 线型：补骨脂内酯型（6,7-呋喃骈香豆素型）
伞形花内酯的异戊烯基8位取代 → 环合 → 角型：异补骨脂内酯型（7,8-呋喃骈香豆素型），代表化合物白芷内酯
伞形花内酯的异戊烯基8位取代 → 环合 → 角型：异补骨脂内酯型（7,8-呋喃骈香豆素型），代表化合物白芷内酯
3) 吡喃香豆素类（pyranocoumarins，线型和角型）
香豆素核上的异戊烯基常与邻位酚羟基（7-羟基）环合成吡喃环，称为吡喃香豆素。
环合形成过程：伞形花内酯的异戊烯基6位取代 → 环合 → 线型：花椒内酯型（6,7-吡喃骈香豆素型）
伞形花内酯的异戊烯基8位取代 → 环合 → 角型：邪蒿内酯型（7,8-吡喃骈香豆素型）
伞形花内酯的异戊烯基8位取代 → 环合 → 角型：邪蒿内酯型（7,8-吡喃骈香豆素型）
4) 其它香豆素类
指α-吡喃酮环上有取代基的香豆素类。还包括二聚体和三聚体。C3、C4上常有取代基：苯基、羟基、异戊烯基等。
2二、香豆素的理化性质
（一）性状
游离香豆素多呈淡黄色或者无色，在紫外光下呈现蓝色或者紫色荧光。
（二）溶解性
游离香豆素：亲脂性，难溶于水，可溶于苯、氯仿、乙醚等有机溶剂
香豆素苷：水溶性增大
（三）碱水解反应（内酯性质，重点）
香豆素母核的内酯环可被OH⁻开环（加热可逆，OH⁻/H⁺平衡）生成顺邻羟桂皮酸盐（不易游离存在）；
长时间加热则进一步转化为反邻羟桂皮酸盐（安定状态）。
⚠️ 反式产物不能再环合成内酯（顺/反构型决定能否再环合）。
长时间加热则进一步转化为反邻羟桂皮酸盐（安定状态）。
⚠️ 反式产物不能再环合成内酯（顺/反构型决定能否再环合）。
（四）呈色反应
1. 异羟肟酸铁反应（识别内酯）
反应过程：香豆素 →（OH⁻开环）→ 顺邻羟桂皮酸盐 →（HONH2·HCl）→ 异羟肟酸结构 →（Fe3+/H+）→ 异羟肟酸铁，呈红色。
2. Gibb反应和Emerson反应
| 反应 | 试剂 | 显色结果 |
|---|---|---|
| Gibb反应 | 2,6-二氯(溴)苯醌氯亚胺 | 蓝色 |
| Emerson反应 | 氨基安替匹林和铁氰化钾 | 红色 |
呈阳性条件：化合物须有游离酚羟基，且其对位无取代者——呈阳性。原理：试剂与酚羟基对位活性氢缩合。
反应顺序：香豆素（pH 9~10开环，COO⁻形式）→ 与Gibb或Emerson试剂反应 → 最终显色产物（蓝色/红色）。
3三、香豆素的提取分离
（一）提取
三种主要提取方法：1）溶剂提取法 2）水蒸气蒸馏法 3）碱溶酸沉法
溶剂提取流程：药材 →（EtOH/MeOH提取）→ 醇提液 →（回收溶剂，加水分散）→ 水溶液 →（有机溶剂萃取，依极性递增）→ 石油醚 → 氯仿 → 乙酸乙酯 → 正丁醇（各极性层分别富集不同极性的香豆素成分）
（二）分离 — 柱层析方法
| 柱类型 | 常用填料 |
|---|---|
| 正相柱 | 硅胶、中性氧化铝 |
| 反相柱 | RP-18、RP-8 |
| 树脂柱 | D101、DIAION HP20、MCI CHP20P |
| 分子筛柱 | Sephadex G、LH-20 |
此外还可使用制备、半制备HPLC进行精细分离。
4四、香豆素的波谱学特性
（一）紫外光谱（UV）
香豆素在UV下显蓝色荧光。
| 母核取代情况 | 最大吸收特征 |
|---|---|
| 无含氧官能团取代 | 最大吸收峰约 274 nm、311 nm |
| 有烷基取代 | 最大吸收峰和吸收强度变化不大 |
| 有含氧取代 | 最大吸收峰向红移 |
（二）红外光谱（IR）
| 波数范围 (cm⁻¹) | 归属 |
|---|---|
| 1750 ~ 1700 | 羰基(C=O)伸缩振动 |
| 3300 ~ 3000 | OH伸缩振动 |
| 3025 ~ 2800 | C-H伸缩振动 |
（三）¹H-NMR
环上质子由于受内酯羰基吸电子共轭效应影响，呈现典型的电荷分布规律：
C3、C6、C8-H（共振中电子云密度较高位置）：信号在较高场
C4、C5、C7-H（电子云密度较低位置）：信号在较低场
C4、C5、C7-H（电子云密度较低位置）：信号在较低场
当C7-OR时，典型化学位移及偶合常数如下：
| 位置 | 化学位移与偶合常数 |
|---|---|
| C3-H | δ6.20, d, J₃,₄ = 9.0 Hz |
| C4-H | δ8.20, d, J₃,₄ = 9.0 Hz |
| C5-H | δ7.70, d, J = 9.0 Hz |
| C6-H | δ6.90, dd, J = 9.0, 2.5 Hz |
| C8-H | δ7.00, d, J = 2.5 Hz |
（四）¹³C-NMR
香豆素母核上9个碳原子的化学位移值（无取代基）大致为：C2(羰基) 160.4、C3 116.4、C4 143.6、C4a 118.8、C5 128.1、C6 124.4、C7 153.9、C8 116.4、C8a 131.8（具体数值见原谱图）。
当-OR取代时的位移规律：
• 连接的碳（即取代位）：化学位移+30 ppm
• 邻位碳：化学位移-13 ppm
• 对位碳：化学位移-8 ppm
• 连接的碳（即取代位）：化学位移+30 ppm
• 邻位碳：化学位移-13 ppm
• 对位碳：化学位移-8 ppm
（五）质谱（MS）
香豆素类化合物MS特点：
- 有强的分子离子峰
- 基峰是失去CO的苯骈呋喃离子
- 主要裂解途径是：首先失去CO
5五、香豆素的生物活性
| 化合物 | 生物活性/特点 |
|---|---|
| 黄曲霉素B1 | 呋喃骈香豆素类毒素（强毒性/致癌性代表化合物） |
| calanolide A | 吡喃香豆素类，anti-HIV（抗HIV活性） |
| Dicoumarol | 双香豆素结构（两个香豆素母核以亚甲基连接） |
| 蛇床子素 | 简单香豆素（7-OMe，8位异戊烯基取代） |
第三节 木脂素
结构类型（14类） · 理化性质 · 提取分离 · 结构鉴定 · 生物活性
1一、结构类型 — 木脂素的定义
木脂素（lignans）：具有苯丙烷骨架的两个结构通过β,β'（即8,8'）碳相连而形成的一类天然产物。通常指其二聚物，少数为三聚物和四聚物。
木脂素 vs 新木脂素（早期定义）
| 类型 | 连接方式 |
|---|---|
| 木脂素 | 两分子苯丙素以侧链中β碳原子（8-8'）连结而成的化合物 |
| 新木脂素 | 非β碳原子相连（如3-3'、8-3'） |
苯丙素低聚体与杂木脂素
- 苯丙素低聚体——三聚体、四聚体等：三聚体称为倍半木脂素（sesquilignan）；四聚体称为二木脂素（dilignan）
- 杂木脂素——由一分子苯丙素与黄酮、香豆素等结合而成；如黄酮木脂素（flavonolignan）
- 降木脂素（norlignan）——母核只有16-17个碳原子
苯丙素的四种基本结构单元
桂皮酸（cinnamic acid）：苯环-CH=CH-COOH
桂皮醇（cinnamyl alcohol）：苯环-CH=CH-CH2OH
丙烯苯（propenyl benzene）：苯环-CH=CH-CH3
烯丙苯（allyl benzene）：苯环-CH2-CH=CH2
2木脂素的十四种结构类型（重点速览）
| 类型 | 英文名 | 代表化合物 |
|---|---|---|
| (一) 二苄基丁烷类 | dibenzylbutanes | (+)-phyllanthin |
| (二) 二苄基丁内酯类 | dibenzyltyrolactones | 扁柏脂素 hinokinin |
| (三) 芳基萘类 | arylnaphthalenes | 奥托肉豆蔻脂素 otobain |
| (四) 四氢呋喃类 | tetrahydrofurans | 7-O-7'、7-O-9'、9-O-9'三种连接方式 |
| (五) 双四氢呋喃类 | furofurans | (+)-细辛脂素 |
| (六) 联苯环辛烯类 | dibenzocyclooctenes | 五味子甲素 (+)-deoxyschizandrin |
| (七) 苯骈呋喃类 | benzofurans | 海风藤酮 kadsurenone；伯彻林 burchellin |
| (八) 双环辛烷类 | bicyclo[3,2,1]octanes | macrophyllin |
| (十) 螺二烯酮类 | spirodienones | 风藤酮 futoenone |
| (十一) 联苯类 | biphenylenes | 厚朴酚 honokiol |
| (十二) 降木脂素 | norlignans | 蒙蒿素 |
| (十三) 倍半木脂素 | sesquilignans | 拉帕酚A lappaol A |
| (十四) 杂木脂素类 | — | 猫眼草素 maoyancaosu；水飞蓟宾 |
部分类型详解
- 四氢呋喃类：分子内通过氧形成四氢呋喃环，连接方式分为7-O-7'、7-O-9'、9-O-9'三种，数字代表参与成环的侧链碳位置。
- 双四氢呋喃类（furofurans）：分子中含两个相连的四氢呋喃环（呋喃骈呋喃骨架），代表化合物为(+)-细辛脂素，常见于细辛属植物。
- 联苯环辛烯类：以八元环联结两个芳环为核心骨架，代表化合物五味子甲素，多含多个甲氧基（OMe），来源于五味子属植物。
- 苯骈呋喃类：含苯并呋喃骈环系统，代表化合物海风藤酮（kadsurenone），具有血小板活化因子(PAF)拮抗活性。
- 联苯类：两个苯环直接以单键相连（无氧桥），代表化合物厚朴酚（honokiol），来源厚朴。
- 杂木脂素类：由苯丙素与黄酮类结合而成，代表化合物水飞蓟宾（黄酮木脂素，临床保肝药物水飞蓟素的主要成分）。
3二、理化性质
| 性质 | 特点 |
|---|---|
| 形态 | 多呈无色晶形，新木脂素不易结晶 |
| 溶解性 | 游离——亲脂性，难溶水，溶于苯、氯仿等；成苷——水溶性增大 |
| 挥发性 | 多数不挥发，少数有升华性质 |
| 旋光性 | 大多有光学活性，遇酸易异构化 |
遇酸异构化实例：d-芝麻脂素 ⇌ d-表芝麻脂素
d-芝麻脂素在 HCl/EtOH 条件下可与其异构体 d-表芝麻脂素 相互转化。该过程涉及双四氢呋喃环系统中氢原子构型的改变——即环连接处的氢从a键（直立键）变为e键（平伏键）（或相反），从而改变两个四氢呋喃环的相对构型（顺式/反式融合关系）。
⚠️ 这是判断双四氢呋喃类木脂素稳定性及结构确证时需要注意的重要现象：酸处理可能导致构型异构化，影响后续光谱及活性数据解读。
4三、提取分离
提取：多用乙醇或丙酮等提取后，再用极性较小的溶剂如乙醚、氯仿等进行萃取。
分离：色谱法、溶剂萃取法、分级沉淀法、重结晶法
5四、结构鉴定
光谱法：目前多用 ¹H-NMR 和 ¹³C-NMR谱 进行木脂素结构鉴定（尤其用于确定立体构型、连接方式及取代模式）。
6五、生物活性
木脂素具有广泛的生物活性，主要包括以下八类：
1
抗肿瘤作用
2
肝保护和抗氧化作用
3
对中枢神经系统的作用
4
血小板活化因子（PAF）拮抗活性
5
抗病毒作用
6
平滑肌解痉作用
7
毒鱼作用
8
杀虫作用
代表化合物
| 化合物 | 结构类型/特点 |
|---|---|
| 鬼臼毒素 | 二苄基丁内酯类骨架，经典抗肿瘤木脂素（鬼臼毒素衍生药物为重要抗癌药来源） |
| 戈米辛J | 联苯环辛烯类（四个OMe取代+两个OH），来源五味子属 |
| 爵床子素B | 苯骈呋喃骈结构，连有亚甲二氧苯基 |
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